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FDAGONGYELIANXUHUASHENGCHANZHINANYIWEN( YI)

2019-12-11 11:15 212

本文为2019年2月FDA颁布的《Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry》 翻译而来,原文件可从FDA官网下载:http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm

也可点击阅读原文,进入我司官网 原文链接 下载。

工业连续化生产指南的若干质量考虑(1)

U.S. Department of Health and Human Services

Food and Drug Administration

Center for Drug Evaluation and Research (CDER)

February 2019

Pharmaceutical Quality/CMC

Pharmaceutical Quality/Manufacturing Standards (CGMP)

说明:本指导文件仅供建议说明之用。

本指导文件草案定稿后,将代表食品药品监督管理局(FDA或机构)对这一主题的当前想法。它不为任何人确立任何权利,也不对FDA或公众具有约束力。所有其他的满足适用法规和规章的要求方法也可以使用。若需讨论替代方法,请联系标题页上所列出的负责本指南的FDA工作人员。

 简介

本指南提供了当前FDA关于由药物评价和研究中心(CDER)监管的持续化生产小分子、固体口服药物产品质量考虑的想法和信息。该指南描述了几个关键的质量考虑因素,并提出了关于申请人应如何在新药申请(NDAs)、简化新药申请(ANDAs)中处理这些考虑的建议,以及指导如何通过连续化生产工艺生产的小分子固体口服药物产品。FDA支持正确合理的使用连续化技术开发制造药物及其所有成品剂型,包括其在NDAs、ANDAs、药物主文件(DMFs)、生物制品许可证申请(BLAs)和非处方药(OTC)申请中的应用。本指南中所述的科学原理也可适用于用于这些药物的连续制造技术。然而,本指南并不推荐在BLA下使用连续化生产技术制造生物产品。

在本指南中,FDA认为,“连续化生产”指的是输入材料被连续地输入、转化,且加工后的产物可以被连续地从系统中移除的方法(2)。此描述即可适用于单个的单元操作,也适用于在生产过程中使用一系列的连续化单元操作。也就是说,连续化生产是一个综合性的方法,可以其中一步采用连续化,也可以整个过程都是连续化的。

本指南侧重于描述连续化生产中的科学和监管的考虑。这些考虑因素包括工艺动力学、釜式反应解释、控制策略、药品质量体系、规模扩大、稳定性以及现有釜式生产与连续制造之间的连接。连续和釜式工艺的同时使用的建议没有涵盖在本指南中,读者应参考其他FDA和国际协调委员会(ICH)指南文件了解此类信息。

食品和药物管理局的指导性文件并不具备像在法律上强制执行的义务,而是描述了FDA对当前对这一主题的想法。除非引用了具体的法规或法定的要求,否则应仅将其视为建议。在FDA指南中使用“应该”一词意味着建议或推荐了一些东西,但不是强制的。

背景

欧冠决赛买球FDAZHILIYUCUJINYIYAOCHUANGXINYUXIANDAIHUA,ZHEISHIFDAYICUJINGONGGONGWEISHENGFAZHANWEISHIMINGDEYIBUFEN。ZHENGRUFDAZAIGAISHANYAOWUDUANQUEZHANLVEJIHUAZHONGSUOZHICHUDE,WOMENXIWANGZHEIXIENULIKEYIYOUZHUYUGAISHANYAOWUDUANQUEDEXIANZHUANG(3)。ZAI2002NIAN,FDAFAQILEYIXIANGTIWEI“21SHIJIDEYAOWUcGMPs:JIYUFENGXIANDEGUANLIFANGFA”DECHANGYI,YIGULISHISHIXIANDAI、KEXUEHEJIYUFENGXIANDEYAOWUZHILIANGPINGGUTIXI(4)。GAICHANGYIDEMUBIAOSHIZAIQUEBAOJIANGUANSHENCHAHEGUIDEJICHUXIATONGGUOZHENGCEZHICHIZHIYAOGONGYEDECHIXUCHUANGXIN。ZIGAICHANGYIGONGBUYILAI,SHIPINHEYAOWUGUANLIJUYIZHIZHILIYUTUIDONGZHIZAOYEDEGAOXIAO、LINGHUOFAZHAN,JIZAIBUGUODUJIANGUANDEQINGKUANGXIASHENGCHANGAOZHILIANGDEYAOPIN。

 FDA支持采用现代制造技术来提高产品的整体质量。FDA认识到,连续化制药技术是一种新兴技术,能够实现药物现代化,并为整个行业与患者带来潜在的利益。例如,连续化生产可以通过使用步骤少、加工时间短的集成工艺来改进药品生产;并且比传统的技术需要更小的设备占地面积;可以进行后续开发(例如,设计质量(QbD)和使用工艺分析技术(PAT)和模型);实现实时产品质量监控,以及操作灵活,生产规模易于调节,可大可小,这方便适应不断变化的供应需求,这种操作灵活性同时也会减轻一些审批后的监管任务。因此,FDA认为,在药品生产中采用连续流技术生产将提高药品的生产质量,降低生产成本,使得“病者有其药”的目标早日实现。

质量考量

A. 连续流生产中的一些关键概念

1. 过程动力学

理解产品及生产过程对于风险管理而言是很有必要的(5)。不论在传统的釜式反应还是连续流工艺生产中,我们都应该对整个工艺过程了如指掌,以便对工艺进行更好的科学及风险管控并提升产品的质量(6)。

不同于釜式工艺方法,连续化工艺使用的是动态的系统。在正常运行期间,一组关键工艺参数及质量属性接近目标值,但不是处于稳定状态。在正常运行期间可能会发生瞬时干扰。这些干扰通常小到可以很好的控制(即保持在所需的范围内)。当一个过程处于瞬间状态时,例如在启动和关闭过程中,或从一个操作条件到另一个操作条件的变化,以及由于设备故障或材料属性的意外变化等原因,可能会发生更大的过程参数和质量属性变化。将过程动力学理解为材料属性(例如效价、材料流动属性)、过程条件(例如质量流速)、设备设计元素(例如连续搅拌机的叶片类型)以及材料可追溯性(在整个系统中保存和访问材料的身份和属性的能力)的函数。这些知识对于识别和降低产品质量风险至关重要。因此,由于连续性工艺的动态性,其风险评估除了考虑各独立单元的操作外,还应加深对一整套集成综合系统的过程理解。 

我们应当采用科学正确的方法来描述材料在该过程中是如何流动的。通过描述在单个单元操作及集成系统中的停留时间分布(RTD)是一种常见的方法。RTD描述了质量或流体元素在一个过程中的停留时间,并且可以由示踪实验、在线过程测量产品属性与过程建模的方法测得。RTD的形状反映了该系统内轴向分散或反向混合的程度,而这些因素又影响了干扰的传递、材料可追溯性和控制策略(例如材料转移和取样频率)。RTD取决于如下几个因素,如输入材料属性、质量流量、工艺参数以及设备设计和运行方法。了解RTD在计划条件范围内的变化,以及在额定或目标运行条件下的RTD特征,对设计连续制造过程的控制策略至关重要。这些信息保证了在连续流生产工艺中材料的可追溯性,并且可以用来制定合适的取样方案。

2. 连续流生产工艺的批次定义

“批次”在参照相关CGMP、产品召回和监管意见的基础上,在监管条例中制定了明确的释义。在《条例》(21 CFR 210.3)中对“批次”和“批量”两词的定义如下:

•批次是指特定数量的药物或其他材料,在单一制造周期内按照单个制造订单所完成的具有统一合规特性和质量的生产行为。

•批量是指在规定范围内具有统一特征和质量的批次或批次的特定标识部分;对于通过连续流工艺生产的药品而言,则是以时间或数量为单位所生产的特定标识量,并且确保其在规定下具有统一的特征和质量。 

上述“批次”和“批量”的定义都适用于连续生产。一个批次可以根据生产周期、加工材料的数量、生产材料的数量或生产变化(例如,不同批次的来料)来定义,并且可以通过利用在不同时间段连续运行的优势,灵活地调整批次量以满足多变的市场需求。“批量”也称为“小批次”。批次和批量应在每次生产运行开始前确定。

欧冠决赛买球DUIYUGENJUSHIJIANYINSU(RUSHENGCHANZHOUQI)SUOQUEDINGDEPICI,BIXUJIANLICAILIAOKEZHUISUXINGHEMEIGEPICIZHIJIANDELIANXI,YIQUEBAOYAOPINDEJUTISHULIANGBUHUICHUCUO(21 CFR 210.3)。

B. KONGZHICELVE

JIANLI、WEIHUHEJIANQUANGONGYIDEKONGZHICELVESHIYIXIANGZHANGZHOUQIDERENWU,QISHIJIANKUADUKEYOUCONGKAIFADAOJISHUZHUANRANG,ZAIJINGLISHANGYEZHIZAOJIEDUANDECHIXUYANZHENG,BINGDEDAOYAOWUKAIFA、ZHILIANGFENGXIANGUANLIHEQIANGDADEYAOWUZHILIANGTIXI(PQS)YOUXIAOZHICHI。QIANGDADEPQSTIXIJIAQIANGLECHANPINMANZHANGYANFAZHOUQIZHONGGEGEJIEDUANZHIJIANDELIANXI,BINGSHIKONGZHICELVEDEJIANLIHEJIANQUANJINCHENGWEIKENENG(7)。BENJIEJIYUQIANGDAPQSTIXI,SHENRUPOUXIZAILIANXUHUAZHIZAOGONGYIZHONGYINGKAOLVDEKONGZHICELVE(8)。

YIBANLAISHUO,ZAIZHIDINGKONGZHICELVESHI,CHANGSHANGYINGKAOLVSUOYOUKENENGFASHENGDEYINGXIANGYINSUYUYIWAIBIANHUA(9)。DUIYULIANXUSHENGCHANGONGYIERYAN,ZHEIYIDIANGENGWEIGUANJIAN。YINWEIZAIZHENGCHANGYUNXINGQIJIAN,SUIZHESHIJIANDETUIYI,SHURUCAILIAOSHUXING、GONGYITIAOJIANHUOHUANJINGYINSUKENENGHUICHUXIANSHUNSHIGANRAO,SUOYISHUO,ZAILIANXUHUASHENGCHANGONGYIZHONGDEYOUXIAOKONGZHICELVEZHIDINGZHONG,YINGTEBIEQIANGDIAOZHEIXIEQIANZAIDEGANRAOKENENGHUIDUICHANPINZHILIANGDAILAIHENDADEYINGXIANG。WEILESHIDESHEBEIZAILIANXUYUNXINGQIJIANBAOCHIKONGZHIZHUANGTAI,YINGSUISHIJIANCELINSHIGANRAO,BINGJIANGCHANSHENGDEBUHEGECAILIAOYUXITONGGELI。SUOYISHUO,ZHIZAOSHANGMENZAILIANXULIUSHENGCHANZHONGYINGGENGJIAZHUYIGUOCHENGKONGZHI。


欧冠决赛买球YIXIAJIESHAOLELIANXUSHENGCHANGUOCHENGZHONGYOUGUANKONGZHICELVEDEJIDIANJIANYI:

1.    SHURUWULIAOKONGZHI

欧冠决赛买球ZAILIANXUHUAZHIZAOGUOCHENGDESHENGCHANYUNXINGQIJIAN,KETONGGUOJINLIAOXITONGLIANXUSHURUCAILIAO(LIRUTONGGUOSHIZHONGWEILIAOJISHURUGUTIFENMOHUOTONGGUOYETIBENGJINLIAO)。BUTONGPICIDEWULIAOKEYIZAIBUTONGDESHIJIANDIANTOURUDAOFANYINGXITONGZHONG,SHURUCAILIAODESHUXINGKENENGYINGXIANGJINLIAO、YINGXIANGRTDMOXING,BINGKENENGYINGXIANGCHENGPINZHILIANG。CIWAI,ZAIJICHENGXITONGZHONGDEWULIAODEYUNSHUGUOCHENGKENENGHUIDAOZHIMOUXIEZHUANBIAN(LIRUFENMODEFENLIHUOJUJI)。YINCI,LIANXUHUAZHIZAOYINGKONGZHISHURUCAILIAODESHUXINGWENDINGBINGQIEXUYAOQICHAOCHUYAODIANBIAOZHUN。ZAICHANPINDEZHENGGESHENGMINGZHOUQIZHONG,BAOKUOZAIYAOWUKAIFAGUOCHENGZHONG,YINGCHONGFENJINXINGFENGXIANFENXI、SHIYANYANJIUJIDUIQIJINXINGJIANMOHEMONI,YIPINGGUZAIYUQIDESHENGCHANYUNXINGQIJIANDECAILIAOSHUXING(LIRU,HUOXINGYAOWUCHENGFEN(API)HEFUXINGJIDELIJINGFENBUHEMIDU)DEQIANZAIYINGXIANG。),BIRUKAOLIANGCAILIAOLIUDONGTEXING、GONGYIDONGLIXUEYIJICHANPINDEZHILIANG。

YIGEZHENGSHIDEJIANCECHENGXUKEBANGZHUZHIZAOZHEMENSHIBIEYUANCAILIAOTEXINGDEGAOFENGXIANBIANHUA(LIRU,PIJIAN、PINEIHESUISHIJIANDEBIANHUA),BINGZHUDONGSHIBIEHEJIANQINGZHEIXIEBIANHUADUIZHIZAOGUOCHENGHECHENGPINDEYINGXIANG。

DUIYUNEIXIEYOUJIHUAGAIBIANGONGYICONGFUSHIFANYINGDIAOZHENGDAOLIUDONGHUADESHENGCHANSHANGERYAN,YINGCAIYONGSHANGSHULEISIDEFANGFA,ZHONGXINPINGGUYUANCAILIAODEXIANYOUGUIFANJIQIZAITEDINGLIANXUGONGYISHEJIZHONGDESHIYONG。

欧冠决赛买球2.    GUOCHENGJIANKONG

欧冠决赛买球YIGEHELIDEGUOCHENGJIANCEFANGFASHIYAOWUSHENGCHANGUOCHENGKONGZHIZHANLVEZHONGBUKEHUOQUEDEZUCHENGBUFEN。ZAILIANXUHUAZHIZAOZHONG,GUOCHENGJIANKONGHEPATGONGJUDESHIYONG(10),YOUZHUYUWOMENSHISHIZHANGWOYOUGUANSHURUCAILIAO、GUOCHENGZHONGCAILIAOHEZUIZHONGCHANPINZHENGGESHENGCHANZHOUQINEIDEGUOCHENGCANSHU、SHUXINGXINXI。ZHEIXIEXINXIKEYISHIXIANWOMENDUISHUNTAIGANRAOHEGUOCHENGPIANCHADEGAOXIAODEJIANCEYUZHUDONGGUOCHENGKONGZHI,YIJISHIXIANDUICAILIAOGENGJINGZHUNDEZHUANYIHESHISHISHIFANGCESHI(RTRT)(11)。GUOCHENGJIANKONGFANGFAYINGZHISHAOBAOKUOYIXIANEIRONG:

 •在流程中的适当位置监控变量,例如:

a.GONGYICANSHU,

b.SHURUHEZAIZHIPINCAILIAOSHUXING,

c.ZUIZHONGCHANPINSHUXING。

•CHOUYANGJIHUA,BAOKUO:

a.CAIYANGWEIZHI,

b.CAIYANGHUOCELIANGPINLV,

c.YAOCAIJIHECELIANGDEYANGPINCHICUN,

欧冠决赛买球d.SHIYONGYUPINGGUGUOCHENGJIANCESHUJUDETONGJIBIAOZHUN。

欧冠决赛买球•GUOCHENGJIANKONGSHUJUFENXIDELEIXING,RU:

欧冠决赛买球a.JIYUKONGZHIXIANDEDANBIANLIANGFENXI,

b.DUOBIANLIANGHUOGUOCHENGMOXING,

欧冠决赛买球c.PIJIANHEPINEIQUSHIFENXI(RUYIDONGPINGJUNZHIHEFANGCHAFENXI)。

欧冠决赛买球•GUOCHENGJIANKONGSHUJUDEYUQIYONGTU,RU:

欧冠决赛买球a.ZHICHIQITAKONGZHICELVEYAOSU(LIRU,ZHUDONGGUOCHENGKONGZHI、CAILIAOZHUANYI、RTRT、PILIANGFANGXING);

b.ZAIZHIZAOGUOCHENGZHONG,ZUOWEIGONGYIKAIFADEYIBUFEN,PINGGUGONGYIHESHEBEIXINGNENG,BINGCUJINCHIXUDEGONGYIYANZHENG;

欧冠决赛买球c.CHIXUJIANKONGGUOCHENG,YIQUERENQIRENGCHUYUKONGZHIZHUANGTAI,

d.YAOPINZHILIANGTIXIDEQITAYAOSU。(12)

欧冠决赛买球KAIFAGUOCHENGJIANCEDECELIANGXITONGHECHOUYANGFANGANXUYAOKAOLVJIGEYINSU。WEILEQUEDINGNAXIEBIANLIANGXUYAOJIANKONG,SHOUXIANYINGLIJIECAILIAOSHUXINGHEGONGYICANSHUYUCHANPINGUANJIANZHILIANGSHUXING(CQA)ZHIJIANDEXIANGHUGUANXI13。CHOUYANGJIHUAYINGKAOLVGUOCHENGJIANCESHUJUDEYUQIYONGTUYIJIGUOCHENGDONGLIXUEDUICELIANGPINLVDEYINGXIANG。YINGPINGGUCELIANGSHEBEI(LIRU,CHUANGANQIDEWEIZHI),YISHIXIANDAIBIAOXINGQUYANG,BINGBIMIANDUIGONGYIDEGANRAO。

GUOCHENGJIANCEFANGFADEZHIDINGYINGBAOKUOFENGXIANPINGGU,QIZHONGYINGKAOLVGONGYIJIANCESHUJUSHOUJIGUOCHENGZHONGDESHIWU(LIRU,ZHONGXINXIAOZHUNJINHONGWAI(NIR)TANTOUHUOZHONGXINTIANCHONGJINLIAOJI)KENENGDUICHANPINZHILIANGCHANSHENGDEYINGXIANG(14)。SUOXUANGUOCHENGJIANCEFANGFAYINGBAOKUOEWAIDEZHILIANGBAOZHENGFANGFALAIJIANGDIZHEIXIESHIWUDUICHANPINZHILIANGZAOCHENGDEQIANZAIYINGXIANG。

ZIFAZHUDONGDEGUOCHENGKONGZHIYAOQIUXITONGZHONGDEMOUXIECANSHUJUYOUSHISHIDIAOZHENGDENENGLI,YIJIANGDIBUHEGECAILIAOCHANSHENGDEFENGXIAN。ZAIZHEIZHONGQINGKUANGXIA,YUXIANDINGYIDEGUOCHENGDIAOZHENGYEBUYIDINGDAIBIAOXITONGYIJINGPIANLILEKONGZHIZHUANGTAI。YIZHONGZHUDONGGUOCHENGKONGZHIDEFANGFAKEYIBAOKUOCAOZUOYUANCAOZUO、ZENGJIACAIYANGPINLVHEZIDONGQIANKUI/FANKUIKONGZHIDENGCELVE。JIANLISHIDANGDEXIANZHI(LIRUJINGBAOHUOXINGDONGXIANZHI)DUIYUGUOCHENGKONGZHIDEKEKAOXINGLAISHUOYEHENZHONGYAO。JIANGUANTIJIAOWENJIANZHONGYINGGUIDINGSUOJIANKONGDEGUANJIANGONGYICANSHUHEGUANJIANCAILIAOSHUXINGSUOYINGBAOCHIDEKEJIESHOUFANWEI。

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3. CAILIAOZHUANYI

LIANXUZHIZAOGONGYIBEIRENWEIKEYIDUIXITONGNEISHISHILIANXUXINGKONGZHI(15)BINGYINCIKESHENGCHANGAOZHILIANGDECHANPIN。DANSHI,ZAIZHIZAOGUOCHENGZHONGYESHICUNZAIZHEYIXIESHIJIANDUANKENENGSHENGCHANBUHEGECAILIAO,LIRUZAIQIDONG、GUANBIHUOLINSHIGUOCHENGSUOCHANSHENGDEGANRAOGANRAO。RUGUOCAILIAOKEZHUISUXINGFANGFA(JIANDIA.1JIE)、GUOCHENGJIANKONG(JIANDIB.2JIE)HECAILIAOYICHUFANGFAYOUYIDEHUA,ZEKEYIGELIHEYICHUBUHEGECAILIAO,ERBUHUIYINGXIANGPICIZHONGQITAHEGEDEBUFEN。

BUHEGECAILIAOCHANSHENGQIJIAN,ZHUANYICAILIAODESHULIANGYINGQUJUEYUGANRAODECHIXUSHIJIANHEYANZHONGCHENGDU、XITONGGUOCHENGDONGLIXUEHEZHUANYIDIANDEWEIZHI。TONGGUODUIGUOCHENGDONGLIXUEDEYANJIU,BAOKUORTDHETONGGUOGUOCHENGDERAODONGCHUANBO,KEYIGENGHAODEQUEDINGHESHIDEDAOLIUCAILIAOLIANG。XITONGZAISHEJISHIYEYINGKAOLVZAISHENGCHANDEZHONGYAOJIEDUANKAISHIHUOJIESHUSHIZENGJIAFENLIUDIAN(16)。FENLIUDIANWEIZHIDESHEJIHAIYINGKAOLVCAILIAOYICHUDEKEXINGXING、KENENGBOJIDESHOUYINGXIANGCAILIAOSHULIANG(LIRU,ZAIHOUXUBUZHOUZHONG,TONGGUOFANHUNHUOCAILIAOZHUANHUAFENSANBUHEGECAILIAO),YIJIBUHEGECAILIAODUIXIAYOUJIAGONGDEYINGXIANG。TONGSHIJIANYIJIANLIANQUANJIEXIAN,FANGZHIBUHEGECAILIAOYUHEGECAILIAOFASHENGHUNXIAO。

SHENGCHANSHANGYINGZHIDINGGUIDINGBANFA,SHUOMINGRUHEJIANGSUOSHIBIEDEQIANZAIBUHEGEDECAILIAOSHOUJIBINGZHUANYI。RUOYINCHANSHENGWUFAJIESHIDECHAYIERZHUANYICAILIAO,ZEZAICHULIGAIPICIZHIQIAN,BIXUDUICHAYIYUANYINJINXINGDIAOCHA(17)。GENJU21 CFR 211.192,KEYUQIDEXITONGYUNXINGDAOZHIDEWULIAOZHUANYIBUXUYAOJINXINGDIAOCHA。RUGUOSHENGCHANZHONGPINFANHUOZHOUQIXINGDEGONGYIGANRAOSUODAOZHILEBUXUNCHANGDEDICHANLIANG(18),ZEGENJUDIAOCHAJIEGUO,KENENGXUYAOJUJUEZHENGGEPICI。BIYAOSHI,DIAOCHAFANWEIBIXUYAOKUODADAOQITAKENENGSHOUYINGXIANGDEPICIHECHANPIN(19)。


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